Antik yazılı kaynaklarda Apollonia Ad Rhyndakos'un kuruluş tarihi hakkında hiçbir bilgi  bulunmamasına karşın, kentte darp edilen síkkeler ve kent genelinde bulunan yazıtlar  yardımıyla bir fikir elde etmek mümkün olabilmektedir. G. Hirschfeld, İ.Ö. 450 yılında darp  edilen bir sikkeden hareket ederek kentin kuruluşunu İ.Ö. 5. yüzyıla çıkartmaktadır. Ancak  bu erken tarihli sikkenin Apollonia'a ait olduğu konusunda şüpheler bulunmaktadır. Çünkü,  Karia, Thrakia, Pisidia, Illyria ve Mysia bölgelerinde Apollonia ismiyle anılan birçok kent  bulunmaktadır ve bunların síkkeler üzerindeki etnikonlar da birbirine oldukça benzerdir. Kentin kuruluş mitolojisinde, Didymalı Apollon'un öncülüğünde yapılan bir sefer esnasında  kurulduğu anlatılmakta ise de, Apollonia'nın adının geçtiği en erken tarihli yazılı belge Milet'de  bulunmuştur. İ.Ö. 2. yüzyılın ortalarına tarihlenen bu belgede, koloni kent Apollonia'nın ana  kent Milet ile olan ikili ilişkisini yenilemek için bir heyet gönderdiğinden bahsedilmektedir.  Bu yazıt aynı zamanda Apollonia'nın bir Milet kolonisi olarak kurulduğuna da işaret etmektedir.  Kent, İ.Ö. 218 ve 188 yıllarında bir ara Bergamalıların egemenliğinde görülmektedir. 183  yılında Romalılar tarafından ll. Eumenes'in elinden alınarak Bithynia kralı I. Prusias'a verildiği  ve böylece Bergama - Bithynia sınırını belirleyen bir kent konumuna dönüştüğü bilinmektedir.  Ancak Apollonia, İ.Ö. 156-154 yıllarında II. Attalos ile Il. Prusias arasındaki savaştan sonra  kesin olarak Bergamalıların yönetimine geçmiştir.

Kentin adı olan Apollonia am Rhyndakos'un İ.Ö. 2. yüzyıldan başlayarak kullanıldığı  bilinmektedir. Bu nedenle en azından kentin günümüze ulaşan adının Bergama Kralı Attalos  ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Bilindiği gibi Asya'nın kralı ünvanını taşıyan Il. Attalos  ile Bithynia kralı ll. Nikomedes Monodous arasında bir savaş olmuş ve II. Attalos`un galibiyeti  ile sonlanmıştır. Attalos, bu esnada ölen annesi Apollonis'i Bergama'da büyük bir kutsal  alana defnetmiş ve yakınlardaki bir güle annesinin adını vermiştir. "Lacus Apolloniatis" isimli  bu gölün Uluabat Gölü olduğu tahmin edilmektedir. Ancak, gölün yakınlarında söz konusu  mezarın bulunduğu kutsal alana ait bir kalıntı henüz bulunamamıştır. Apollonia isminin  Eumenes ve Attalos'un anneleri Apollonia`nın adı ile ilintili olduğu da ileri sürülmektedir.  Ancak, Apollon`un kentin koruyucu tanrısı olması ve burada birtapınağının bulunması şehrin  adının Apollonia olarak belirlenmesinde önemli etkenlerden bir diğeri olmalıdır. Anadolu'da  bulunan aynı isimli diğer sekiz kentten ayırt edilebilmesi için resmi isim olarak  "Mustafakemalpaşa Çayı üzerindeki Apollonia" anlamına gelen "Apollonia ad Rhyndakos"  kullanılmıştır. Apollonia isminin ilk olarak Bergama Krallığı döneminde darp edilen sikkelerde görüldüğü  de göz ardı edilmemelidir. Bununla birlikte Milet'de bulunan bir dekrette ise (kararname),  Apollonia'nın bir Milet kolonisi olduğu ve Attaloslar döneminde kentin Apollonia olarak  isimlendirildiği anlaşılmaktadır. Bu nedenle kentin ilk olarak komşu kent Miletoupolis'de  olduğu gibi, Milet'in kolonisi olarak kurulduğu tahmin edilmektedir. Apollonia'nın Bergama öncesi dönemine ait herhangi bir yazıt veya sikke henüz  bulunmamaktadır. Bu nedenle kentin Helenistik Çağ öncesinde farklı bir isim ile varlığını  devam ettirip ettirmediğini bilemiyoruz. En erken tarihli sikkeler İ.Ö. 2. yüzyılın ortalarına  tarihlenmektedir. Bundan dolayı Apollonia'nın Attaloslar tarafından İ.Ö. 183 -150 yılları  arasında stratejik konumundan dolayı tekrar kurulduğu tahmin edilmektedir. İ.Ö. 1. yüzyıldan itibaren kentte bir zenginleşme gözlenir. Kent sikkeleri üzerindeki  betimlerden anlaşıldığı kadarıyla bunda kerevit ticaretinin gelişmesi ve Apollon Kült Alanı  önemli rol oynamıştır. Apollonia'nın, Roma İmparatorluk Çağı'nda Asya Eyaleti'nin kurulmasından sonra da Milet'in  kolonisi olma özelliğini devam ettirdiği düşünülmektedir. Apollonia'da gümüş ve altın sikke  darbı bulunmasa da Roma Çağı'nda özgür kentler statüsüne "civitas libera" sahip olmuş  olmalıdır. Özgürlük, kendi içinde bağımsız, ancak dış ilişkilerde Roma'ya karşı bağımlı ve  onunla birlikte hareket eden, ayrıca, Asya Eyaleti'ne vergi ödeyen bir kent "civitas stipendíaria"  olarak algılanmalıdır. Roma Dönemi'nde Adramytteion (Edremit) mahkeme merkezine "conventus juridicius" bağlı  olan on bir üyeden biri olarak görülen kent, bir süre de Kyzikos'a bağlı kalmıştır. Plinius'a göre (naturalist historia, 5, 142), Rhyndakos, Asia ve Bithynia Eyaletleri'nin sınırında  yer almaktadır; eğer Odryses-Rhyndakos sınır çizgisi olarak kabul edilirse; Apollonia ile  birlikte Odryses'in (Nilüfer Çayı) güneyinde kalan topraklar Asia Eyaleti, Daskyleion ile birlikte  ırmağın kuzeyi ise Bithynia ve Pontus Eyaleti sınırları içerisinde kalmaktadır. Apollonia, Efes liman kayıtlarına göre, İmparatorluk Dönemi'nde aynı zamanda bir liman  kentidir. Marmara Denizi'ne bağlantı doğrudan Rhyndakos üzerinden sağlanmaktadır. Efes'de  bulunan bir başka yazıta göre, yine Apollonia'da İmparatorluk adına liman vergisi toplamayla  görevli bir "procurator" (müdür) bulunmaktadır. Artan ticaret hacmi ve İmparatorluğun desteği  ile şehirdeki refah seviyesi İ.S. 2. yüzyılda daha da artmıştır. Kentte bulunan iki yazıta göre, İmparator Hadrian (İ.S.117-138),124 yılındaki Mysia seyahatinde  Kyzikos'a (Belkıs) giderken Apollonia'ya uğrayıp konaklamıştır. Mysia ve Bithynia'da  imparatorun ziyaretinden birkaç sene önce büyük bir deprem olmuş ve bu deprem nedeniyle  Nikomedeia, Nikaia ve Kyzikos da dahil olmak üzere  büyük hasar meydana gelmiştir. Hadrian, yaraları  sarmak üzere kendi hesabından kentlere önemli  oranda parasal destek sağlamıştır. Depremde zarar  gören kentler arasında Apollonia da yer almış  olmalıdır. Nitekim bu tarihten sonra yeni bir imar  faaliyeti başlamıştır. Kentin ada bölümünün etrafını  çeviren duvarların Merkez Camii'nin arkasında kalan  bölümündeki temizlik esnasında bulunan ve sur  duvarında devşirme malzeme olarak kullanılan bir  sunak üzerinde; İmparator Hadrian için ZQTEP  (kurtarıcı) ve KTIETHS (kurucu) sıfatları kullanılmıştır.  Bu yazıt imparatorun Apollonia'ya uğradığının  önemli bir belgesidir.